ABSTRAK
RNA noncoding panjang (lncRNA) terlibat dalam perkembangan hipertensi paru (PH). Namun, mekanisme yang mendasarinya sebagian besar masih belum diketahui. Meskipun mitofagi memainkan peran penting dalam patogenesis PH yang diinduksi hipoksia, peran lncRNA dalam mitofagi masih belum jelas. Khususnya, mekanisme lncRNA yang dikodekan oleh genom mitokondria dalam mengatur mitofagi perlu dijelaskan. Kami mengeksplorasi peran lncND5 dalam sel otot polos arteri paru manusia (PASMC) dan model tikus PH yang diinduksi Sugen5416 plus hipoksia (SuHx) secara in vitro dan in vivo. Ekspresi dan lokalisasi lncND5 dideteksi menggunakan reaksi berantai polimerase kuantitatif waktu nyata (RT-qPCR) dan hibridisasi fluoresensi in situ (FISH). Kami menyelidiki mekanisme molekuler lncND5 menggunakan western blotting, flow cytometry, imunopresipitasi RNA, RNA pulldown, mikroskopi elektron transmisi (TEM), imunofluoresensi (IF), dan ekokardiografi. Ekspresi lncND5 mitokondria menurun akibat hipoksia pada PASMC manusia. Secara mekanistis, di mitokondria, lncND5 mempertahankan aktivitas kompleks I dengan mengikat rantai 5 oksidoreduktase ADH-ubikuinon mitokondria (MT-ND5) pada nukleotida 1086–1159 bp, sehingga mengatur pelepasan spesies oksigen reaktif mitokondria (mROS) dan mengurangi mitofagi. Selain itu, lncND5 mengatur mitofagi melalui kardiolipin (CL), yang mengatur aktivitas kompleks I, menghambat pelepasan ROS kemudian mengurangi mitofagi. Di sitoplasma, lncND5 menghambat mitofagi dengan berinteraksi langsung dengan hidroksimetilglutaril-CoA sintase 1 (HMGCS1). Khususnya, lncND5 diangkut dari mitokondria ke sitoplasma dan dimediasi oleh protein pengikat DNA TAR 43 (TDP-43). Temuan kami, untuk pertama kalinya, mengungkapkan bahwa lncND5 mungkin merupakan pendekatan terapi potensial untuk PH.
Abstrak Grafis
Diagram mekanisme lncND5 mengatur mitofagi.
