Hasil leukemia myeloid kronis (CML) telah meningkat secara dramatis sejak diperkenalkannya inhibitor tirosin kinase (TKI) [ 1 , 2 ]. Pengembangan TKI telah meningkatkan harapan hidup pada pasien CML, yang mendekati harapan hidup pada populasi umum. Namun, resistensi dan intoleransi terhadap TKI masih dapat terjadi, dan transplantasi sel hematopoietik alogenik (allo-HCT) masih merupakan pilihan terapi untuk CML. Menurut rekomendasi European LeukemiaNet 2020, pasien CML dalam fase kronis pertama (CP1) yang resistan atau tidak toleran terhadap beberapa TKI, mereka yang berkembang ke fase akselerasi (AP) atau fase blast (BP) selama pengobatan, dan mereka yang awalnya muncul dengan BP direkomendasikan untuk menerima allo-HCT [ 3 ]. Mengenai status penyakit, diketahui bahwa pasien CML dalam fase kronis (CML-CP) memiliki hasil yang baik dibandingkan dengan mereka yang berada dalam AP atau BP [ 4 ]. Namun, belum jelas apakah respons pengobatan yang lebih dalam pada CML-CP menghasilkan hasil yang lebih baik setelah allo-HCT.
Dalam studi ini, kami bertujuan untuk mengklarifikasi kedalaman optimal respons pengobatan pada allo-HCT untuk CML-CP. Berdasarkan basis data registri nasional Jepang, kami menganalisis secara retrospektif hasil transplantasi pada CML-CP yang menerima allo-HCT pertama mereka dan yang telah menerima terapi TKI sebelum allo-HCT. Rincian metode tambahan disediakan dalam Informasi Pendukung . Antara tahun 2002 dan 2022, 1413 pasien yang berusia 16 tahun atau lebih menerima allo-HCT pertama mereka, dan 689 pasien memenuhi kriteria inklusi. Status penyakit pada saat diagnosis adalah CP atau AP pada 350 dan BP pada 339 pasien (kelompok BP de novo). Di antara pasien yang status penyakitnya pada saat diagnosis adalah CP atau AP, status penyakit pada allo-HCT adalah CP1 pada 207 (kelompok respons tidak cukup) dan CP kedua (CP2) atau lebih baru pada 143 (kelompok perkembangan penyakit; Gambar S1 ).
Mengenai kedalaman respons pengobatan, jumlah pasien dengan respons molekuler mayor (MMR) pada allo-HCT telah meningkat dalam beberapa tahun terakhir, sedangkan jumlah pasien dengan respons sitogenetik lengkap (CCyR) atau respons hematologi lengkap (CHR) telah menurun ( p < 0,001, Tabel 1 ). Dengan demikian, TKI generasi kedua dan ketiga sebelum allo-HCT ( p < 0,001) dan pemeliharaan TKI pasca allo-HCT ( p < 0,001) lebih umum diberikan pada pasien dengan MMR dibandingkan dengan tingkat pada mereka dengan CCyR atau CHR. Hubungan antara generasi TKI tertinggi sebelum allo-HCT dan tahun transplantasi ditunjukkan pada Gambar S2 . Rincian TKI sebelum dan sesudah allo-HCT disediakan dalam Tabel S1 .
| Faktor | Kelompok | MMR | CCyR | Bahasa Inggris CHR | P |
|---|---|---|---|---|---|
| N | jumlah = 295 | jumlah = 148 | jumlah = 246 | ||
| Usia (thn) | < 45 | 134 (45.4) | 78 (52.7) | 129 (52.4) | 0.18 |
| ≥ 45 | 161 (54.6) | 70 (47.3) | 117 (47.6) | ||
| Seks | Pria | 167 (56.6) | 91 (61.5) | 151 (61.4) | 0.45 |
| Perempuan | 128 (43.4) | 57 (38.5) | 95 (38.6) | ||
| Tahun alo-HCT | Tahun 2002–2009 | 36 (12.2) | 73 (49.3) | 111 (45.1) | < 0,001 |
| Tahun 2010–2016 | 114 (38.6) | 36 (24.3) | 82 (33.3) | ||
| Tahun 2017–2022 | 145 (49.2) | 39 (26.4) | 53 (21.5) | ||
| HCT-CI | 0–2 | 248 (87.6) | 94 (92.2) | 171 (92.4) | 0.17 |
| ≥ 3 | 35 (12.4) | 8 (7.8) | 14 (7.6) | ||
| Profilaksis GVHD | Berbasis CsA | 79 (27.1) | 56 (39.2) | 111 (46.1) | < 0,001 |
| Berbasis taktik | 213 (72.9) | 87 (60.8) | 130 (53.9) | ||
| Intensitas pengkondisian | Mieloablatif | 211 (71.5) | 115 (78.8) | 180 (73.2) | 0.26 |
| Intensitas berkurang | 84 (28.5) | 31 (21.2) | 66 (26.8) | ||
| Sumber donor | MRD | 61 (20.7) | 38 (25.7) | 72 (29.3) | 0.44 |
| MMRD | 26 (8.8) | 9 (6.1) | 15 (6.1) | ||
| LUMPUR | 82 (27.8) | 40 (27.0) | 70 (28.5) | ||
| MMUD | 52 (17.6) | 22 (14.9) | 37 (15.0) | ||
| Darah tali pusat | 74 (25.1) | 39 (26.4) | 52 (21.1) | ||
| mutasi BCR-ABL1 | Ya | 15 (11.6) | 8 (14.3) | 13 (11.7) | 0.86 |
| TIDAK | 114 (88.4) | 48 (85.7) | 98 (88.3) | ||
| TKI sebelum allo-HCT | Generasi pertama | 55 (18.6) | 76 (51.4) | 115 (46.7) | < 0,001 |
| Generasi kedua | 201 (68.1) | 61 (41.2) | 111 (45.1) | ||
| Generasi ketiga | 39 (13.2) | 11 (7.4) | 20 (8.1) | ||
| Penggunaan TKI setelah allo-HCT | 57 (19.3) | 9 (6.1) | 18 (7.3) | < 0,001 |
Singkatan: allo-HCT, transplantasi sel hematopoietik alogenik; CCyR, respons sitogenetik lengkap; CHR, respons hematologi lengkap; CsA, siklosporin A; GVHD, penyakit graft-versus-host; HCT-CI, indeks komorbiditas spesifik transplantasi sel hematopoietik; MMR, respons molekuler utama; MMRD, donor terkait yang tidak cocok; MMUD, donor tidak terkait yang tidak cocok; MRD, donor terkait yang cocok; MUD, donor tidak terkait yang cocok; Tac, tacrolimus; TKI, penghambat tirosin kinase.
Dalam keseluruhan kohort, kelangsungan hidup bebas penyakit (DFS) pada 3 tahun lebih tinggi pada pasien dengan MMR (76,3%, interval kepercayaan 95% (CI): 70,6–80,9) dibandingkan pada mereka dengan CCyR (65,1%, 95% CI: 56,6–72,3) atau CHR (64,8%, 95% CI: 58,3–70,5, p = 0,017). Kelangsungan hidup keseluruhan (OS) pada 3 tahun juga lebih tinggi pada pasien dengan MMR (82,6%, 95% CI: 77,4–86,7) dibandingkan pada mereka dengan CCyR (70,3%, 95% CI: 61,9–77,1) atau CHR (69,3%, 95% CI: 62,9–74,8, p = 0,007). Di sisi lain, insidensi kumulatif relaps pada 3 tahun tidak berbeda secara signifikan antara pasien dengan MMR (9,9%, 95% CI: 6,7–13,8), CCyR (13,7%, 95% CI: 8,7–19,9), dan CHR (14,5%, 95% CI: 10,4–19,2, p = 0,15). Analisis multivariabel mengonfirmasi bahwa MMR sebelum allo-HCT secara signifikan dikaitkan dengan DFS superior (HR 0,64, 95% CI: 0,46–0,88, p = 0,0058), OS (HR 0,59, 95% CI: 0,41–0,83, p = 0,003), dan risiko relaps yang lebih rendah (HR 0,57, 95% CI: 0,34–0,97, p = 0,039). Kejadian kumulatif kematian non-kambuh (NRM) sebanding di antara MMR, CCyR, dan CHR dalam analisis univariat dan multivariabel (Gambar S3 ).
Selanjutnya, kami melakukan analisis subkelompok menurut perubahan status penyakit dari diagnosis awal hingga allo-HCT. Karakteristik klinis subkelompok disediakan dalam Tabel S2 dan S3 . Mengenai OS, kami menemukan interaksi potensial antara kedalaman respons pengobatan dan subkelompok ( p untuk interaksi = 0,11; Gambar S4 ).
Pada kelompok respons tidak mencukupi, DFS pada 3 tahun tidak berbeda secara signifikan antara MMR (71,6%, 95% CI: 52,5–84,1), CCyR (83,5%, 95% CI: 68,4–91,8), dan CHR (72,5%, 95% CI: 63,8–79,4, p = 0,32). OS pada 3 tahun juga sebanding antara MMR (83,8%, 95% CI: 65,4–92,9), CCyR (83,5%, 95% CI: 68,4–91,8), dan CHR (75,2%, 95% CI: 66,6–81,9, p = 0,75). Insiden kumulatif relaps pada 3 tahun lebih tinggi pada MMR (18,9%, 95% CI: 7,5–34,2) dibandingkan pada CCyR (2,4%, 95% CI: 0,2–11,0) dan CHR (7,0%, 95% CI: 3,4–12,3, p = 0,028), sedangkan perbedaan ini tidak signifikan dalam analisis multivariabel (HR 2,18, 95% CI: 0,79–5,99, p = 0,13; Gambar 1A–E ).
Pada kelompok perkembangan penyakit, DFS pada 3 tahun tampak lebih tinggi pada MMR (66,8%, 95% CI: 51,9–77,9) daripada pada CCyR (57,2%, 95% CI: 40,4–70,9) dan CHR (49,2%, 95% CI: 33,8–63,0, p = 0,055). OS pada 3 tahun juga tampak lebih tinggi pada MMR (76,7%, 95% CI: 62,6–86,1) daripada pada CCyR (62,0%, 95% CI: 44,9–75,1) dan CHR (59,4%, 95% CI: 43,3–72,3, p = 0,17). Kejadian kambuh kumulatif pada 3 tahun lebih rendah pada MMR (11,9%, 95% CI: 4,8–22,7) dibandingkan pada CCyR (17,3%, 95% CI: 7,5–30,5) dan CHR (27,6%, 95% CI: 15,7–41,0, p = 0,048). Analisis multivariabel mengonfirmasi bahwa MMR secara signifikan terkait dengan DFS superior (HR 0,43, 95% CI: 0,22–0,87, p = 0,018) dan risiko relaps yang lebih rendah (HR 0,26, 95% CI: 0,07–0,99, p = 0,048), sedangkan OS tidak berbeda secara signifikan antara kedalaman respons pengobatan pada allo-HCT (HR 0,50, 95% CI: 0,24–1,07, p = 0,075; Gambar 1F–J ).
Pada kelompok BP de novo, DFS pada 3 tahun lebih tinggi pada MMR (79,7%, 95% CI: 73,1–84,8) dibandingkan pada CCyR (57,6%, 95% CI: 44,2–68,9) dan CHR (60,6%, 95% CI: 47,7–71,2, p < 0,001). OS pada 3 tahun juga lebih tinggi pada MMR (83,9%, 95% CI: 77,6–88,6) dibandingkan pada CCyR (67,0%, 95% CI: 53,5–77,3) dan CHR (65,0%, 95% CI: 52,1–75,2, p < 0,001). Selain itu, insidensi kumulatif relaps pada 3 tahun lebih rendah pada MMR (7,8%, 95% CI: 4,5–12,1) dibandingkan pada CCyR (19,5%, 95% CI: 10,7–30,3) dan CHR (19,7%, 95% CI: 11,1–30,2, p = 0,004). Analisis multivariabel juga mengonfirmasi bahwa MMR secara signifikan dikaitkan dengan DFS superior (HR 0,44, 95% CI: 0,26–0,72, p = 0,0011) dan OS (HR 0,38, 95% CI: 0,22–0,65, p < 0,001), dan risiko relaps (HR 0,30, 95% CI: 0,12–0,72, p = 0,007; Gambar 1K–O ). Kejadian kumulatif NRM sebanding di antara MMR, CCyR, dan CHR di semua subkelompok.
Akibatnya, pada kelompok respons yang tidak memadai, pasien mungkin direkomendasikan untuk melanjutkan ke allo-HCT tanpa penundaan daripada bertujuan untuk respons yang lebih dalam. Namun, perlu dicatat bahwa kebanyakan dari mereka hanya menggunakan imatinib sebelum allo-HCT. Selain itu, pasien yang mencapai CCyR atau respons yang lebih baik pada CP1 tidak lagi menerima allo-HCT berdasarkan pedoman saat ini [ 3 , 5 ]. Investigasi lebih lanjut diperlukan untuk menentukan apakah strategi untuk segera melanjutkan ke allo-HCT masih harus direkomendasikan, mengingat ketersediaan beberapa TKI. Di sisi lain, pada kelompok perkembangan penyakit, respons pengobatan yang lebih dalam dikaitkan dengan hasil transplantasi yang lebih baik, dan tren yang sama diamati lebih jelas pada kelompok BP de novo. Karena pasien dalam kelompok BP de novo diasumsikan telah berkembang menjadi CP tetapi tidak terdiagnosis sampai penyakit berkembang menjadi BP, pasien dalam kelompok ini tampaknya serupa dari perspektif patologis. Dengan demikian, kedua kelompok mungkin menunjukkan tren yang sama dan mungkin direkomendasikan untuk mencapai MMR sebelum allo-HCT.
Meskipun pasien yang mencapai MMR menunjukkan hasil yang lebih unggul, terutama dalam perkembangan penyakit dan kelompok BP de novo, masih belum jelas apakah mencapai respons pengobatan yang lebih dalam itu sendiri berkontribusi pada hasil transplantasi yang lebih baik. Ada kemungkinan bahwa pasien dengan sensitivitas terhadap TKI atau kemoterapi lebih mungkin untuk mencapai respons pengobatan yang lebih dalam. Selain itu, dalam penelitian saat ini, pemeliharaan TKI pasca allo-HCT lebih sering dilakukan pada pasien dengan MMR dibandingkan pada mereka dengan CCyR atau CHR. Hal ini mungkin berkontribusi pada DFS yang lebih lama dan insiden kekambuhan yang lebih rendah karena kami tidak memperlakukan intervensi profilaksis atau preemptif dengan TKI sebagai kekambuhan. Memang, pemeliharaan TKI pasca allo-HCT masih dalam perdebatan [ 6 ]. Berdasarkan hasil penelitian saat ini, pasien yang tidak mencapai MMR mungkin direkomendasikan untuk menerima pemeliharaan TKI pasca allo-HCT karena mereka dianggap berisiko tinggi kambuh, terutama pada kelompok perkembangan penyakit dan BP de novo.
Kesimpulannya, hasil transplantasi pada CML-CP lebih unggul pada pasien dengan MMR. Pasien dengan perkembangan penyakit atau yang awalnya menunjukkan BP mungkin direkomendasikan untuk mencapai MMR sebelum allo-HCT, sedangkan mereka dengan respons yang tidak memadai mungkin perlu melanjutkan ke allo-HCT tanpa penundaan. Diperlukan studi prospektif lebih lanjut untuk mengklarifikasi kedalaman respons pengobatan yang optimal untuk CML-CP.
