ABSTRAK
Sistem imun (IS) umumnya dipahami sebagai sistem yang terdiri dari sel dan jaringan spesifik yang berevolusi untuk melawan patogen dan mempertahankan inang. Berdasarkan kapasitas ini, sistem ini dianggap mampu membuat perbedaan penting, yaitu antara diri dan bukan diri, yang akan berkontribusi pada identitas organisme yang jelas. Namun, seiring dengan evolusi dan ekologi, semakin banyak bukti yang menunjukkan bahwa apa yang disebut sistem imun, yang juga berevolusi dari interaksi simbiosis dengan agen eksternal, bukan sekadar sistem pertahanan yang hanya melindungi organisme, tetapi sebaliknya, terlibat dalam banyak fungsi regulasi dan homeostatis global. Selain itu, dalam menjalankan banyak fungsi ini, IS bukan hanya merupakan kumpulan sel dan jaringan inang, tetapi secara fungsional ditentukan oleh interaksi dengan sekumpulan mikroorganisme terkait, yaitu mikrobioma manusia. Dalam skenario ini, sudah jelas bahwa mikrobioma itu sendiri merupakan bagian fungsional dari sistem imun yang diperluas ini. Oleh karena itu, organisme dan mikrobioma bersama-sama membentuk keseluruhan fungsional, yang merupakan bentuk organisasi biologis yang istimewa. Mengingat bukti yang menunjukkan ketidakcukupan penjelasan tradisional ini, kami mengusulkan untuk memperluas dan melengkapi konseptualisasi IS saat ini dengan memperkenalkan gagasan tentang simmunobioma. Dengan istilah ini, kami bermaksud untuk mengkarakterisasi komponen mikrobioma itu sendiri dan yang tidak dapat dihindari terhadap fungsionalitas kekebalan secara keseluruhan. Oleh karena itu, kami menyarankan penentuan sistem kekebalan baru, yang diartikulasikan dalam tiga pilar yang saling terkait—imunitas adaptif, imunitas bawaan, dan simmunobioma—untuk lebih memahami beragam fungsionalitas kekebalan yang diperluas.
1 Pendahuluan
Imunologi secara umum dipahami sebagai cabang biomedis yang mempelajari mekanisme dan struktur yang ditunjukkan oleh suatu organisme untuk melindungi dirinya terhadap ancaman (baik eksternal maupun internal) dari agen atau faktor yang merusak organisasi material dan fungsionalnya. Imunologi memiliki karakter yang luas karena topik penelitiannya bersinggungan dengan bidang penelitian lain yang berbeda. Jelas, hal ini menyangkut penyakit menular, tetapi juga, yang paling menonjol, kanker, alergi, dan penyakit autoimun dan metabolik [ 1 ]. Faktanya, perspektif imunologi dapat ditemukan dan diharapkan secara virtual di banyak bidang penelitian biomedis, karena imunitas adalah sistem yang menyebar (di dalam seluruh organisme) dan dinamis (dalam arti juga plastisitasnya). Aspek sistemik dari sistem imun (IS) disebabkan oleh fakta bahwa, sepanjang evolusi, ia melibatkan aktivitas terkoordinasi dari banyak jenis sel khusus yang saling berinteraksi dalam sel dan jaringan seluruh organisme, yang memungkinkannya untuk merespons, lebih atau kurang, secara khusus terhadap banyaknya rangsangan dan tekanan yang dialami organisme [ 1 ]. Secara tradisional, sistem imun terbagi menjadi sistem imun bawaan dan adaptif. Secara evolusi, sistem imun bawaan adalah sistem imun tertua (terdapat pada vertebrata dan invertebrata). Sistem imun bawaan disebut demikian karena sel bawaan (misalnya, sel NK, makrofag) mengekspresikan reseptor yang mengenali kelas makro antigen yang terkonservasi, sehingga memberikan respons cepat terhadap, misalnya, virus dan bakteri. Sebaliknya, limfosit B dan T, kelas sel imun, dikatakan termasuk dalam sistem adaptif karena mereka mampu mengembangkan respons imun yang lebih spesifik dan sesuai karena pengenalan antigen spesifik melalui reseptor sel B (BCR) dan reseptor sel T (TCR). Gen reseptor ini menjalani proses seperti rekombinasi V(D)J (melalui aktivitas gen pengaktif rekombinasi atau RAG), hipermutasi somatik, dan pematangan afinitas, yang memungkinkan diversifikasi mereka pada tingkat diferensiasi somatik. Faktanya, limfosit memiliki genom yang berbeda dengan sel organisme lain [ 2 ]. Meskipun cara pandang terhadap sistem imun ini sangat penting dan berguna, lintasan evolusi IS dalam riwayat hidup jelas tidak linier, dan rekonstruksi skenario yang kompleks tersebut masih berlangsung (termasuk penentuan peran simbiosis). Ide umumnya adalah bahwa sistem imun berevolusi, dalam berbagai fungsinya, dalam kaitannya dengan dan sebagai respons terhadap hubungan inang dengan organisme lain (misalnya, yang disebut patogen) dan terutama untuk melindungi diri kita terhadap mereka.
Ringkasan
• Dalam makalah ini, kami mencoba untuk menantang pemisahan tradisional antara fungsi imunologi (bawaan dan adaptif) dengan menempatkannya dalam kerangka umum, yang dipinjam dari teori diskontinuitas imunitas, termasuk mikrobioma, yang dengan demikian menjadi komponen aktual dari penjelasan lebih lanjut tentang sistem imun.
• Oleh karena itu, kami juga mengusulkan terminologi baru dan menunjukkan beberapa langkah masa depan untuk implementasi eksperimental
2 Sistem Kekebalan Tubuh Lebih dari Sekadar Pertahanan
Meskipun pendekatan dan klasifikasi ini tetap fundamental, mereka sekarang dilihat sebagai lebih reduktif [ 3 – 5 ]. Meskipun benar bahwa fungsi organisme (termasuk terutama kekebalan itu sendiri) telah berevolusi dalam kaitannya dengan bentuk-bentuk kehidupan lain yang berinteraksi secara mendalam dengan kita, hubungan ini tidak dapat direduksi menjadi patogenisitas belaka. Selain itu, kontinum dinamis ini sangat bergantung pada konteks dan ditentukan oleh aspek evolusi dan ekologi, yang menunjukkan bahwa patogenisitas tidak dapat dipahami sebagai properti intrinsik tetapi harus dimaksudkan sebagai relasional, dan dengan demikian tidak statis [ 1 , 6 , 7 ]. Selain itu, semakin banyak penelitian telah menunjukkan bahwa aktivitas IS melampaui pertahanan organisme [ 8 , 9 ]. Bukti yang semakin banyak menunjukkan bahwa IS terlibat dalam pembentukan dan pengaturan banyak fenomena organisme yang berbeda. Memang, imunitas memainkan peran penting dalam penentuan dan pematangan banyak struktur anatomo-fisiologis selama perkembangan, itu mendasar untuk perbaikan dan pelestarian fungsional berbagai jaringan, itu memodulasi lebih banyak fungsi metabolisme, dan itu terlibat dalam berbagai aktivitas lain yang menjadikannya semacam pengatur utama homeostasis keseluruhan organisme [ 5 ]. Meskipun tentu penting dan mencerminkan perkembangan imunologi historis, fokus secara eksklusif pada respons defensif juga gagal menjelaskan IS banyak hubungan yang lebih kompleks, baik internal maupun dengan lingkungan eksternal dan organisme lain. Di bagian berikut, kami bertujuan untuk menunjukkan bagaimana, menurut pendapat kami, beberapa konsep inti dari imunitas yang dipahami secara tradisional harus diperbarui berdasarkan bukti baru dan kerangka teoritis inovatif yang melihat IS sebagai bagian dari hubungan simbiosis.
2.1 Dari “diri vs. non-diri” menuju “diri cair”
Mengingat peran globalnya dalam fungsi organisme, sistem imun sering dianggap sebagai elemen konstitutif identitas organisme [ 10 ]. Seperti yang telah disebutkan, hipotesis tradisional adalah bahwa dalam lintasan evolusi, sistem pertahanan organisme muncul untuk menjaga koherensi internalnya dari perubahan yang mengganggu.
Seperti yang telah dikatakan, sikap konseptual dan terminologis ini jelas mencerminkan perkembangan historis imunologi sebagai bidang penelitian: sistem imun awalnya dipelajari dalam kaitannya dengan fungsinya melawan infeksi eksternal, menjelaskan bahwa perbedaan teoritis utama imunologi kontemporer bergantung pada konsep “diri vs. non-diri” [ 10 ]. Mengikuti perspektif ini, identitas organisme itu sendiri akan membentuk diri karena, dalam kondisi fisiologis, itu tidak memicu respons imun, sedangkan segala sesuatu di luar identitas organisme adalah non-diri karena sebaliknya melakukannya. Dengan demikian, imunitas akan memberikan kriteria untuk identitas biologis karena identitas seperti itu bergantung pada pembedaan diri dari non-diri [ 1 ].
Meskipun sudah mapan sebagai kerangka teoritis, perbedaan antara diri dan bukan diri menghadirkan beberapa tantangan untuk pemahaman umum tentang mekanisme imunologi. Fenomena yang termasuk dalam reaktivitas diri menunjukkan bagaimana diskriminasi antara diri dan bukan diri jauh lebih bernuansa daripada yang kita pikirkan, menunjukkan spektrum situasi yang luas mulai dari aktivitas ringan hingga penyakit autoimun [ 11 – 13 , 6 ]. Selain itu, faktanya, IS bereaksi sangat berbeda (sepanjang spektrum mulai dari interaksi modulasi ringan hingga respons agresif) terhadap banyak elemen yang, menurut pandangan tradisional, tidak akan mewakili diri: pertama dan terutama, apa yang disebut mikrobioma (yaitu, kumpulan semua populasi mikroba yang berada di dalam dan pada inang, termasuk bakteri, jamur, dan virus). Spektrum situasi ini menunjukkan bagaimana konteks yang berbeda dapat membuat kategorisasi antigen lebih kabur, membuatnya berfluktuasi antara diri dan bukan diri dan dengan demikian mempromosikan gagasan tentang diri yang cair atau cair [ 1 , 10 ].
2.2 Teori Diskontinuitas
Karena permasalahan dan kesulitan kerangka teori klasik, yang mengusulkan pembedaan yang terlalu kaku dan terpisah antara diri dan non-diri, namun tidak meninggalkan gagasan perspektif teori pemersatu, baru-baru ini diusulkan bahwa kekebalan harus dilihat sebagai sistem yang bertujuan untuk mengenali diskontinuitas [ 4 ].
Menurut “teori diskontinuitas”, sistem imun mampu mendeteksi dan merespons perubahan paparan antigenik (terhadap laju dan intensitas “sinyal” dan bukan hanya terhadap antigen itu sendiri) dan, pada saat yang sama, mampu beradaptasi dengannya, menjadi “toleran”, jika stimulus berubah menjadi berkelanjutan (kronis) [ 4 ]. Dengan kata lain, teori diskontinuitas berpendapat bahwa sistem imun mencatat dan bereaksi terhadap perubahan mendadak dalam stimulasi antigenik. Jadi, dalam kerangka teoritis ini, sistem imun manusia akan berevolusi (juga dalam kaitannya dengan simbion kita) untuk menyesuaikan aktivitasnya dengan perubahan cepat dalam stimulasi antigenik dan kemudian menjadi toleran terhadap stimulasi yang lambat atau berkelanjutan. Misalnya, dalam kasus infeksi klasik, sistem imun akan mendeteksi perubahan antigenik dari waktu ke waktu, sehingga menjadi reseptif terhadap perubahan mendadak, memberikan penjelasan yang memadai untuk aktivasi respons imun yang efektif dan terarah. Sebaliknya, ketika konsentrasi antigenik tinggi tetapi berkelanjutan dan ditandai dengan tingkat variasi konsentrasi antigenik yang rendah, hal ini akan mengarah pada apa yang disebut toleransi imun. Singkatnya, ini berarti bahwa paparan kronis dan konstan terhadap antigen akan menyebabkan toleransi imun, sedangkan perubahan antigenik yang tiba-tiba akan memicu respons imun spesifik. Selain itu, ini juga akan menjelaskan bagaimana paparan terus-menerus terhadap rangsangan imun yang konstan dapat mengurangi respons sel imun (baik adaptif maupun bawaan) terhadap sinyal yang menjadi “bagian” dari sistem [ 14 ]. Teori diskontinuitas dengan demikian memberikan kerangka kerja teoritis yang unik dan komprehensif yang menurutnya semua mode respons imun yang berbeda (sering dianggap sebagai fenomena yang berbeda dan independen) sekarang dapat ditelusuri kembali ke semacam mekanisme umum yang melihat sistem imun sebagai semacam sistem pengenalan pola. Dari sudut pandang yang lebih abstrak, dan mengikuti interpretasi diaforis Luciano Floridi [ 15 ] tentang data, kita dapat mendefinisikan data sebagai “kurangnya keseragaman”, dengan demikian sebagai sesuatu yang dapat dikenali, dideteksi, atau dikuantifikasi sebagai berbeda dari keadaan latar belakang (dengan demikian menangkap tidak hanya keberadaan sinyal baru dan besarnya tetapi juga tidak adanya data sebelumnya yang mapan). Kalau kita tinjau teori diskontinuitas dengan gagasan data ini, jelaslah bahwa IS dapat dilihat sebagai semacam sistem informasi organisme, artinya suatu struktur dinamis yang mampu mendeteksi variasi dalam suatu keseragaman dan memberinya peranan yang berarti dalam kaitannya dengan aktivitas sistem dan responsnya.
Oleh karena itu, kami berpendapat bahwa teori diskontinuitas telah terbukti menjadi penjelasan yang masuk akal untuk berbagai skenario, termasuk infeksi yang disebabkan oleh virus, timbulnya dan perkembangan tumor, dan reaksi alergi. Dalam dua kasus pertama, bukti eksperimental dengan jelas menunjukkan bahwa setelah reaksi pertama, paparan kronis akhirnya menyebabkan hilangnya fungsi kekebalan, yang menunjukkan bahwa kontak yang berkepanjangan dapat membentuk “kontinuitas” baru, sehingga tidak lagi dapat dideteksi. Karena variasi atau kemunculan kembali rangsangan pada latar belakang tertentu adalah kunci untuk deteksi, ini dapat menjelaskan mengapa peradangan kronis (seperti pada alergi) tidak menginduksi toleransi imun [ 4 ].
Secara historis, imunologi telah menangani secara khusus berbagai mekanisme yang mendasari aktivitas IS (seperti pengenalan pola dan nonpola, kerusakan jaringan, dan perubahan aktivitas fungsional). Memang, semua kasus ini memiliki kekhasan yang, secara eksperimental, layak dievaluasi dalam konteks tindakannya. Namun, hal ini tidak menghapuskan kemungkinan teoretis bahwa semua kasus ini mungkin merupakan contoh aktivitas umum (dibentuk oleh evolusi), yang melihat identifikasi dan respons terhadap perubahan sebagai ciri karakteristik penting dari sistem imun.
2.3 Memperluas diskontinuitas
Dalam formulasi aslinya, teori diskontinuitas mengacu pada sistem imun yang terbatas hanya pada garis keturunan sel tertentu (yaitu, leukosit). Di sini, kami membayangkan perlunya memperluasnya ke mikrobiota. Mikrobiota umumnya mengacu pada komunitas mikroorganisme (seperti bakteri, jamur, dan virus) yang menghuni tempat-tempat tertentu dalam tubuh manusia dan membentuk hubungan simbiosis dengannya baik dari sudut pandang fisiologis maupun evolusi [ 5 , 16 , 12 ]. Mikrobioma, di sisi lain, lebih sering mengacu pada genom semua organisme terkait ini dan hubungan ekologisnya. Namun, literatur tidak selalu konsisten tentang perbedaan ini dan sering kali mudah untuk menemukan “mikrobioma” dan “mikrobiota” sebagai sinonim. Untuk pekerjaan kami, kami merujuk di sini secara lebih umum ke mikrobioma, karena memiliki cakupan yang lebih luas. Selain itu, secara historis, mikrobioma yang paling banyak dipelajari dan relevan adalah mikrobioma usus, tetapi penelitian terbaru menunjukkan bahwa area lain (ceruk) tubuh manusia (seperti kulit, mulut, atau sistem pernapasan) dihuni oleh mikrobioma spesifik dan bahwa ini berinteraksi baik secara lokal dengan jaringan spesifik dan lebih global, pertama dan terutama dengan IS [ 17 ]. Berdasarkan peran mikrobioma yang luas dan dominan untuk berbagai fungsi fisiologis, dan mengingat ketergantungannya pada fungsi sistem imun, kami mengusulkan di sini bahwa itu dapat dianggap sebagai komponen IS fungsional yang tepat [ 5 ]. Dengan ini, kami tidak hanya bermaksud merujuk pada badan bukti yang sudah mapan dan melimpah mengenai peran mikrobioma dalam aktivitas IS tetapi juga untuk menyatakan bahwa mikrobioma itu sendiri berkontribusi, secara konstitutif, pada batas-batas rentang tindakan sistem imun yang tepat. Hal ini menyiratkan gagasan kekebalan yang diperluas yang karenanya termasuk ke dalam keseluruhan fungsional yang melampaui organisme manusia dan sebaliknya mencakup tubuh manusia dan mikroorganisme terkaitnya: yaitu, yang disebut holobiont [ 14 , 19 , 16 , 18]. Untuk melakukan ini, kami sekarang akan merinci aspek dan mekanisme utama yang menurutnya interaksi mikrobioma dengan fungsi imun tidak hanya mendukung tetapi juga mendasar. Ini akan memungkinkan kami untuk menentukan apa yang kami maksud dengan ‘bagian fungsional’ dan mengapa, menurut pemahaman ini, mikrobioma dapat dilihat sebagai pilar fungsional sistem imun. Jadi, dari perspektif ini, ini juga berarti bahwa mikrobioma harus dianggap sebagai elemen penyusun dan karenanya menghasilkan sinyal imun yang konstan tetapi dinamis. Kualitas dan perbedaan apa pun dalam respons terhadap sinyal ini jelas dapat menyangkut variasi intrinsik dalam komposisi mikrobioma (yang, seperti yang kita ketahui, dapat mengalami modifikasi karena faktor eksogen, seperti pola makan, dan faktor endogen seperti tingkat genetik) dan dampak yang dimiliki mikrobioma pada modulasi komponen lain dari sistem imun yang diperluas, seperti leukosit tetapi juga jenis sel lain, seperti sel epitel usus. Namun, proses ini juga dapat terjadi dalam arah yang berlawanan, yaitu, mikrobioma dapat dimodulasi oleh aktivitas komponen manusia dari holobiont. Jika kita menerima usulan ini dan karena itu mempertimbangkan unit holobiont fungsional, tampak jelas bahwa mikrobioma itu sendiri menjadi perluasan fungsional yang sah dari sistem pengenalan diskontinuitas, baik melalui aktivitas langsung maupun tidak langsung (lihat juga bagian 4 ). Dalam menekankan aspek-aspek ini, usulan kami mirip dengan yang diajukan oleh Eberl [ 3 ] tetapi berbeda dalam beberapa hal. Memang, kami percaya bahwa konsep holobiont lebih cocok untuk usulan kami daripada konsep superorganisme, karena sementara yang terakhir mengacu pada asosiasi organisme individu dan konspesifik dalam bentuk organisasi kolektif (seperti koloni serangga eusosial), konsep holobiont secara khusus mengacu pada penciptaan unit fungsional organisasi biologis yang terdiri dari entitas hidup yang berbeda, bahkan termasuk dalam spesies yang berbeda dan kategori taksonomi lainnya [ 16 ].
3 Kekebalan: Mekanisme Aksi Gabungan
Sesuai dengan perspektif ini, kami percaya bahwa hubungan antara sistem imun dan mikrobioma bukan hanya apa yang disebut sebagai crosstalk, tetapi pemahaman tentang aktivitas keseluruhan fungsional tidak sepenuhnya dapat diakses tanpa menggunakan gagasan tentang holobiont (yang dipahami secara tepat sebagai unit organisasi biologis). Jika seseorang menerima sudut pandang ini, menjadi jelas bahwa seseorang dihadapkan pada pembalikan perspektif klasik. Artinya, bukan konsep imunitas yang diperluas yang merupakan abstraksi atau konstruksi berdasarkan interaksi antara IS dan mikrobioma, tetapi sebaliknya, yang terakhir inilah yang merupakan abstraksi dan reduksi, berguna dalam kasus-kasus tertentu, tetapi berisiko gagal memperhitungkan tingkat organisasi biologis yang lebih luas ini dan dari mana banyak fungsi fisiologis seperti yang ditemukan dalam aktivitas imun diturunkan (kita akan kembali ke titik ini di bagian selanjutnya). Memang, fungsi-fungsi ini tidak hanya lokal tetapi menunjukkan rentang global karena efek dari fungsionalitas imun yang diperluas ini telah didokumentasikan di lokasi lokal dan distal. Misalnya, tikus bebas kuman ditemukan memiliki banyak defisit imunologis, termasuk diferensiasi sel T yang salah, penurunan sekresi imunoglobulin (Ig) A dan produksi peptida antimikroba, dan peningkatan IgE sistemik [ 20 ]. Pada manusia, penipisan mikrobioma usus dan pengurangan akibat produk sampingannya yang khas, asam lemak rantai pendek (SCFA), menyebabkan kondisi yang disebut “usus bocor” yang umum terjadi pada beberapa gangguan inflamasi seperti obesitas, penyakit kardiovaskular, kanker, tetapi juga pada kondisi neurologis (sklerosis lateral amiotrofik [ALS], penyakit Alzheimer dan Parkinson), gangguan imun (penyakit radang usus [IBD], multiple sclerosis) dan gangguan perilaku (misalnya, autisme) [ 21 ].
Secara tidak langsung, pola diet dan gaya hidup memainkan peran penting dalam penyakit inflamasi kronis, kanker [ 22 ], autoimun, dan neurodegeneratif [ 23 ] dengan membentuk komposisi mikrobioma. Misalnya, makanan nabati utuh merupakan sumber utama serat makanan yang diubah menjadi SCFA di bagian distal usus. Makanan olahan dan olahan difermentasi di usus halus, yang menyebabkan pertumbuhan bakteri yang berlebihan dan tanda mikroba yang berdampak negatif pada respons imun. Pada manusia, pembentukan imun dimulai di dalam rahim. Mikrobioma ibu dan pola makan yang kaya serat mulai membentuk faktor imun perinatal seperti IgA darah tali pusat, sel imun, dan sitokin. Sejak lahir, Bifidobacterium yang terkait dengan ASI secara langsung terkait dengan pemrograman dan pematangan IS: ia memandu perkembangan penghalang epitel usus dan meningkatkan kadar sel T regulator (Treg), interleukin (IL) 10 yang bersirkulasi, dan monosit antiinflamasi.
Mikrobioma lebih lanjut terlibat dalam mempromosikan angiogenesis dan perkembangan sel epitel di penghalang usus. Itu menjelaskan mengapa saat lahir, manusia memiliki kekebalan yang relatif kurang berkembang dan lingkungan tolerogenik untuk menyederhanakan kohabitasi mikroorganisme dengan inang tanpa mempromosikan respons inflamasi. Contoh yang tepat diwakili oleh bakteri filamen tersegmentasi (SFB), bakteri anaerob Gram+ sporogen yang mempromosikan diferensiasi Th (T helper)17, Th1 dan merangsang produksi IgA di usus dan merupakan salah satu dari sedikit komensal yang mampu menempel dengan kuat pada bercak Peyer dan sel epitel dengan menginduksi reorganisasi sitoskeleton mereka di titik kontak. Dalam kondisi homeostatis, SFB digunakan oleh inang untuk memperkuat kekebalan jaringan dan respons terhadap mikroorganisme eksogen lainnya. Contoh tambahan diberikan oleh bakteri komensal, yang mengekspresikan flagelin, protein struktural yang berinteraksi dengan reseptor seperti Toll jika terjadi gangguan penghalang usus. Sel dendritik (DC) yang berada di lamina propria merespons flagelin dengan mengeluarkan peptida antimikroba dan sitokin (seperti IL-23), yang menginduksi sel limfoid bawaan untuk melepaskan IL-22, yang mengarah pada perlindungan epitel [ 24 ].
Secara lebih umum, mikrobioma secara aktif mengatur respons imun dengan sel dan faktor imun dependen host lainnya: (1) bersaing dengan patogen untuk substrat nutrisi yang sama (resistensi kolonisasi); (2) membuat ceruk lingkungan tidak menguntungkan bagi pendatang baru lainnya dengan mengubah PH; (3) mengeluarkan peptida antimikroba; (4) menggunakan metabolit (misalnya, SCFA) yang mampu memodulasi respons imun melalui penurunan atau peningkatan regulasi ekspresi gen. Mikrobioma sehat (definisi yang tidak kebal terhadap kesulitan dan masih belum sepenuhnya jelas, tetapi meskipun demikian, mengingat hubungannya dengan fungsionalitas organ dan jaringan host yang sehat, menyoroti sifat simbiosis sistemiknya [ 25 ]) memainkan upaya besar untuk memperkuat penghalang epitel usus (IEB) untuk menahan dan melindungi lingkungan mikro ekologis mereka. Fungsi IEB, yang dibuat oleh mukus, IgA, sel imun, dan peptida antimikroba, adalah untuk meminimalkan kontak antara permukaan sel epitel dan faktor bakteri atau eksogen di lumen, dan kesehatannya diberikan oleh kelimpahan SCFA. Di antara SCFA, butirat mampu menginduksi sekresi IL-10 dan ekspansi Treg, menghambat histone deacetylase 3, dan selanjutnya merangsang diferensiasi monosit menjadi makrofag [ 26 ]. Selain itu, butirat telah terlihat meningkatkan ekspresi gen MUC untuk musin, komponen lapisan mukosa [ 27 ]; hasil yang sama pada tikus telah dicapai oleh fag tertentu [ 28 ].
Dalam kelompok pasien ALS dan kontrol sehat (HC), SCFA spesifik yang beredar secara konsisten lebih rendah pada pasien ALS dibandingkan dengan HC. Peran utama juga dimainkan oleh virome darah dan, secara rinci, beban virus Torque Teno, lebih tinggi pada pasien ALS daripada pada HC, menjadi biomarker yang berharga, yang memprediksi perkembangan penyakit [ 29 ]. Oleh karena itu, perlu untuk memperluas ke virome juga, kemampuan untuk menimbulkan respons imun, yang memiliki virus dan masih menjalankan peran penting dalam koevolusi proses fisiologis spesies manusia kita [ 30 ].
SCFA juga terlihat memiliki dampak pada produksi asam retinoat oleh DC, yang memengaruhi populasi Th17 dan Treg. Ketika sel epitel diaktifkan, mereka juga mengaktifkan DC dan makrofag dengan meningkatkan kemampuan mereka untuk menyajikan antigen ke sel T yang berada di intraepitel usus dan lamina propria. Selain itu, mereka dapat memfasilitasi migrasi DC ke kelenjar getah bening perifer, kelenjar getah bening mesenterika, dan bercak Peyer, di mana mereka dapat merangsang sel T naif yang memulai respons imun terhadap antigen mikroba di lokasi distal [ 24 ].
Di antara SCFA, propionat juga mampu menginduksi sekresi IL-10 oleh Treg yang kemudian menyebabkan penghambatan sel Th17. Pada pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir, propionat meningkatkan konsentrasi Treg dan protein C-reaktif dalam darah perifer. Selain itu, konsorsium bakteri “GUT108” yang baru-baru ini dikembangkan telah diuji secara positif pada penurunan sel T CD4+ dan beberapa sitokin inflamasi [ 31 ]. Akhirnya, laktosepin, produk sampingan dari Lactocaseibacillus casei , terlibat dalam penekanan IP-10 dan akibatnya dalam mengurangi proses inflamasi, sehingga menjadi terapeutik bagi pasien IBD [ 32 ].
Mengingat hasil ini, jelas bahwa dengan mengubah tingkat sitokin, mikrobioma usus memberikan pengaruh yang efektif pada migrasi sel imun. Pada tumor, kemanjuran terapi titik pemeriksaan imun (ICIs) kemungkinan bergantung pada komposisi mikrobioma usus: secara rinci, hal itu terkait langsung dengan kelimpahan Akkermansia muciniphila [ 33 ]. Selain itu, Bifidobacterium fragilis dan Bacteroides thetaiotaomicron memainkan peran kunci dalam efektivitas penghambatan CTLA-4 pada sel kanker. Respons imun Th1 yang bergantung IL-12 dipengaruhi oleh komposisi mikrobioma, dan respons ini membantu mengurangi tumor pada model murine dan uji coba manusia sambil mempertahankan integritas usus [ 34 ]. Selain itu, Streptococcus yang berasal dari usus dapat bermigrasi dalam aliran darah, menjajah jaringan intratumoral, memodulasi infiltrasi imun dalam lingkungan mikro tumor, dan meningkatkan kemanjuran imunoterapi [ 22 ].
Meski demikian, penting untuk diingat bahwa cukup sering, interaksi antara mikrobioma dan ICI bukan masalah satu spesies saja, tetapi lebih merupakan tanda tangan mikroba spesifik kelompok.
Sebaliknya, penipisan mikrobioma pada tumor usus, bersama dengan lapisan lendir tipis, menyebabkan translokasi bakteri, meningkatkan konsentrasi sel Th17, dan respons hiperimun terhadap komensal yang tidak teratur. Sebuah penelitian yang dilakukan pada pasien kanker kolorektal, oleh Amedei et al. [ 35 ] menyoroti bagaimana strain yang berbeda menjajah tumor dan jaringan sehat pada pasien yang sama. Bakteri Prevotella lazim dalam sampel mukosa kanker dan Bacteroides dalam sampel mukosa sehat di sekitarnya, dan masing-masing memiliki korelasi positif dan negatif dengan IL-9. Hasil ini menguatkan gagasan tentang adanya interaksi dua arah antara imunitas dan bakteri komensal inang.
4 Memperluas Teori Diskontinuitas: Simmunobioma dan Simmunobion
Seperti yang ditunjukkan, pengaruh timbal balik mikrobioma pada sistem imun kini telah terdokumentasikan dan ditetapkan dengan baik. Akan tetapi, kami telah menyebutkan bahwa penelitian ini, meskipun mendasar, masih tertanam dalam paradigma yang melihat mikrobioma dan IS sebagai sistem yang benar-benar terpisah.
Memang, kami percaya bahwa spesifikasi lebih lanjut dapat dibuat dalam skenario ini, yang juga merupakan arti dari proposal teoritis kami. Justru melalui gagasan holobiont, adalah mungkin untuk menghargai interaksi konstan (kita bisa katakan hampir “dialektis”) [ 36 ] antara kedua komponen IS yang diperluas ini (yaitu, sel-sel imun dan mikrobioma) membuka perspektif baru, menegaskan kembali relevansi konteks dalam menentukan, misalnya, patogenisitas mikroorganisme, yang menjadi properti kontekstual, tergantung pada faktor genetik, spasial dan ekologis (dengan demikian sistemik secara keseluruhan) [ 37 ]. Oleh karena itu, ini berarti bahwa perspektif yang menurutnya sistem imun organisme inang dan mikrobioma saling memengaruhi sebagai entitas yang sangat berbeda dapat direvisi sebagian.
Dengan demikian, sistem imun tidak lagi bertindak hanya sebagai penghalang, tetapi lebih sebagai modulator fungsional yang disetel dengan baik dari interaksi yang lebih besar, di mana mekanisme (yang sebagian besar akan ditemukan) mengatur penentuan beberapa elemen sebagai diri dan yang lain sebagai non-diri, dengan demikian mengonfirmasi sifat cair dan kontekstual dari perbedaan ini [ 10 ]. Ini dari perspektif fisiologis dan evolusi [ 5 , 12 ]. Oleh karena itu, batas antara sistem imun dan mikrobioma bukanlah dinding yang tidak dapat ditembus tetapi sabuk berpori dengan pertukaran timbal balik dan pengaruh timbal balik. Selain itu, ini tidak hanya terjadi di area terkait jaringan yang spesifik dan terlokalisasi tetapi memengaruhi organisme secara keseluruhan. Dengan demikian, di satu sisi, mikroorganisme memainkan peran yang menentukan dalam menentukan konformasi IS fungsional. Di sisi lain, sistem imun itu sendiri bertanggung jawab atas keseimbangan ekologis dan berbagai aktivitas populasi simbiosis mikroorganisme ini. Dengan demikian, hubungan antar organisme jauh lebih kompleks daripada yang ditentukan sebelumnya dan sistem imun jauh lebih dari sekadar namanya. Seperti yang telah dijelaskan, holobion menantang “batas-batas individu” tradisional dari entitas-entitas yang kita sebut “organisme”. Jika makhluk hidup yang sebelumnya diklasifikasikan menjadi spesies hewan dan tumbuhan tidak lagi menjadi individu yang seragam, mereka sekarang dapat dilihat sebagai sistem interaksi dan himpunan fungsional dari berbagai komponen, yaitu inang dan mikroorganisme heterogen yang terkait atau holobion. Karena holobion disarankan untuk membentuk tingkat organisasi biologis baru (dan karenanya layak untuk penyelidikan khusus), (bahkan sebagai unit evolusi) mereka juga dapat secara sah dianggap sebagai target baru yang potensial dari pendekatan terapi tertentu, dengan memperhatikan pengobatan yang dipersonalisasi [ 16 ].
Secara praktis, dalam perspektif holobiont, kami membayangkan perlunya mempertimbangkan mikrobioma itu sendiri sebagai bagian yang sah dari kekebalan (yang diperluas) ini. Fluktuasi dalam respons imun yang bergantung pada inang telah lama dipelajari dan akan memiliki korespondensi dengan yang mikroba mengingat valensi ganda yang diasumsikan oleh mikroorganisme yang sama berdasarkan konsentrasi dan lokasi yang berbeda. Definisi respons imun, mengingat interaksi yang dilaporkan sejauh ini, hampir tidak dapat dipahami hanya melalui mekanisme aksi kekebalan bawaan dan spesifik (dan hanya berfokus pada apa yang disebut sel imun), tetapi tentu saja memerlukan perluasan yang melengkapi dua yang pertama atau bahkan, mengantisipasinya, sebagai tindak lanjut dari konsep superorganisme. Jadi, dalam perspektif fungsional ini, IS bukanlah pembela, dan bahkan dalam fungsi pengaturan dan homeostatisnya yang diperluas, ia tidak hanya berkaitan dengan inang tetapi juga dengan sistem yang muncul dalam holobiont dan secara tepat mengatur batas dan identitasnya [ 3 ]. Berdasarkan pengamatan ini, kami telah menunjukkan bahwa beberapa penulis telah mengajukan penjelasan berbeda mengenai perubahan konseptual ini, dengan fokus pada pendefinisian ulang sifat kabur dari oposisi diri versus non-diri (sehingga lebih menyarankan karakterisasi cairnya [ 10 ]), dan pada konsep interaksi IS dengan mikrobioma sebagai pembangkit unit fungsional yang diperluas (yaitu, holobiont).
Oleh karena itu, sejalan dengan usulan-usulan sebelumnya dan dengan memperluas konsep tradisional tentang fungsi imun, kami yakin bahwa inilah saat yang tepat untuk memperkenalkan leksikon baru yang mencerminkan pergeseran konseptual ini dengan cara yang memperhitungkan dan memperbarui upaya-upaya sebelumnya dalam kerangka kerja yang umum. Oleh karena itu, kami berharap bahwa dalam hal ini, mereka yang mengerjakan alternatif konseptual yang ingin memberikan keadilan pada bukti-bukti baru dapat menemukan diri mereka dalam usulan kami. Oleh karena itu, di satu sisi, kami ingin memperkenalkan konsep simmunobiom untuk mengkarakterisasi kontribusi mikrobiom terhadap fungsi sistem imun secara lebih luas. Dengan ini, kami maksudkan bahwa sebagian dari aktivitas fungsional yang secara tradisional dikaitkan dengan IS klasik saja dilakukan (lebih atau kurang secara otonom) oleh mikrobiom itu sendiri. Dengan kata lain, gagasan seperti itu akan membentuk komponen imun yang diwakili oleh mikrobiom itu sendiri. Ini menyiratkan, pada gilirannya, keberadaan imunobion, yaitu, keseluruhan imun fungsional. Dengan istilah ini, kami maksudkan padanan imunologis dari konsep holobion/superorganisme. Artinya, berbicara tentang sistem imun berarti hanya mempertimbangkan sebagian fungsi imun individu, yang ditentukan secara global oleh hubungan simbiosis. Seperti halnya holobiont, kami percaya bahwa, dalam pandangan praktik ilmiah dan klinis, konsep imunobiont bukan sekadar inovasi semantik, tetapi menyangkut cara berbeda untuk mempelajari isu-isu spesifik seperti respons inflamasi spesifik atau penyakit autoimun. Dalam pengertian ini, terinspirasi oleh karya Bordenstein dan Theis [ 16 ], kami pikir tepat untuk menetapkan beberapa poin mendasar. Menjadi spesifikasi imunologis holobiont, imunobiont harus dipahami sebagai unit organisasi biologis, dan sistem yang menyusunnya (sistem imun, mikrobioma, aktivitas seluler jaringan tertentu) hanya dapat dianggap berbeda sebagai abstraksi. Dengan kata lain, apa yang biasanya kita kaitkan dengan sistem imun memang merupakan hasil dari aktivitas imunobiont. Selain itu, fungsi imunobiont adalah demikian (dan hanya dapat dipahami) berdasarkan sifat simbiosisnya. Oleh karena itu, wawasan yang lebih mendalam dan menyeluruh mengenai fungsi imun terjadi jika kita mempertimbangkan bagian-bagian hubungan simbiosis ini secara bersamaan. Dengan demikian, mengabaikan salah satu di antaranya dapat mengarah kepada kesimpulan yang menyimpang atau tidak memadai.
Oleh karena itu, kami mengusulkan untuk menggabungkan konseptualisasi baru ini ke dalam klasifikasi tradisional, memperbarui dan memperluasnya secara efektif. Kami mengusulkan struktur IS baru dalam tiga pilar yang saling terkait: imunitas adaptif, imunitas bawaan, dan simmunobioma untuk lebih memahami berbagai fungsi IS yang diperluas, dengan demikian simmunobioma. Dari perspektif ini, mengingat bahwa teori diskontinuitas telah disajikan sebagai karakteristik sistem imun, dengan memperluas sistem ini ke tingkat organisasi biologis yang lebih tinggi, kami percaya bahwa mikrobioma, bersama dengan sistem imun tradisional dan jenis sel lainnya (yaitu yang terlibat dalam interaksi kompleks dan sinyal respons imun yang diperluas) lebih tepat dalam mencegat kemungkinan pemantauan dan respons terhadap perubahan sinyal. Oleh karena itu, kami ingin menyatakan bahwa simmunobioma seperti itu harus menjadi inti fungsional yang harus dipertimbangkan dalam teori diskontinuitas. Seperti yang telah dinyatakan, inovasi ini tidak boleh dilihat hanya sebagai teori. Jika kelas objek baru dan bentuk hubungan baru terbentuk, diperlukan juga untuk menentukan metode dan prosedur untuk mempelajari sifat-sifatnya. Kami juga percaya bahwa definisi teoritis tersebut, dengan menggabungkan pengembangan protokol baru yang mempertimbangkan dinamika populasi mikroba dan metabolomik terkaitnya, yang disesuaikan dengan individu, akan berdampak pada inovasi masa depan baik dalam metode penelitian maupun dalam upaya untuk memahami respons imun individu. Misalnya, pola makan dan gaya hidup secara langsung memengaruhi komposisi mikrobioma dan repertoar sel imun terkait usus dengan meningkatkan kemanjuran pengobatan imunoterapi kanker dan meningkatkan kekebalan antitumor atau dengan menekan peradangan dan memperbaiki penyakit autoimun seperti diabetes tipe 1, multiple sclerosis, dan penyakit radang usus [ 38 , 39 ] . Selain pola makan dan gaya hidup, terapi berbasis mikrobioma seperti pemberian prebiotik dan probiotik, atau transplantasi mikrobiota feses (FMT), dan bahkan mungkin terapi cacing [ 37] dapat menjadi, berdasarkan pemahaman simmunobioma yang lebih luas, suatu pendekatan dalam terapi imun, yang juga akan diarahkan ke gagasan kekebalan yang diperluas. Memang, karena pendekatan ini mewakili strategi yang sudah layak untuk memilih galur yang menguntungkan bagi inang, berdasarkan proposal baru ini pendekatan ini dapat memberikan pemahaman yang lebih memadai tentang dinamika fungsional interaksi inang–mikrobioma. Selain itu, metode pencitraan untuk memantau kelimpahan populasi secara real-time, simulasi komputer yang memperkirakan dinamika spesies kompleks, dan cara nutrisi dan/atau zat yang dilepaskan atau ditampilkan pada sel epitel usus memengaruhi mikrobioma akan menjadi subjek penelitian di masa mendatang. Memahami mekanisme yang tepat di mana mikrobioma memengaruhi fisiologi seluler, sistem imun di organ proksimal dan distal, dan neurofisiologi sangatlah penting.
5 Kesimpulan dan Perspektif Masa Depan
Dari berbagai contoh yang dieksplorasi dalam makalah ini, jelaslah bagaimana mikrobioma dapat dilihat sebagai pilar fungsional imunitas yang kontribusi fungsionalnya kita sebut sebagai simmunobioma. Dengan istilah ini, kita maksudkan unit imun fungsional yang dibentuk oleh komponen imun manusia dan mikrobioma. Ini juga berarti bahwa struktur formal teori diskontinuitas (yang menyatakan bahwa sistem imun telah berevolusi, secara simbiosis, sebagai sistem yang mampu mendeteksi dan bereaksi terhadap perubahan paparan antigenik) harus diperluas ke unit fungsional ini. Dalam hal ini, karena perbedaan antara respons imun yang bergantung pada host (bawaan dan adaptif) dan respons imun yang tidak bergantung pada host tidak lagi berkelanjutan, protokol penelitian yang terstandarisasi harus direvisi berdasarkan konsep imunitas baru ini, termasuk karakterisasi mikrobioma dan evaluasi produk sampingannya untuk menilai status kesehatan dengan lebih baik atau menentukan timbulnya, prognosis, dan perkembangan penyakit. Selain itu, di samping protokol diagnostik, pedoman tentang pola makan dan gaya hidup, yang secara langsung dapat memengaruhi komposisi mikrobioma dan repertoar sel imun yang terkait dengan usus, harus diterapkan. Selain itu, apa yang disebut terapi berbasis mikrobioma (MBT) dalam kedua hal sebagai biomarker kondisi patologis dan sebagai modulator (melalui pemberian prebiotik dan probiotik atau FMT), dapat dilihat dalam repertoar intervensi terapi imun (yang diperluas). Meskipun demikian, MBT masih perlu diintegrasikan dengan lebih baik, dalam hal prosedur eksperimental dan protokol klinis, dalam kerangka kerja yang diperluas ini, untuk lebih memenuhi janji perawatan kesehatan yang dipersonalisasi. Untuk melakukannya, pemahaman yang lebih baik tentang dinamika simmunobioma dalam kekebalan yang diperluas harus, menurut pandangan kami, menjadi tujuan investigasi utama di bidang ini. Dengan demikian, metode pencitraan untuk memantau kelimpahan populasi waktu nyata, simulasi komputer yang memperkirakan dinamika spesies kompleks, dan cara nutrisi dan/atau zat memengaruhi GM akan menjadi subjek penelitian di masa mendatang. Mengingat kesulitan dari penjelasan tradisional (yang masih tercermin dalam buku teks yang masih dipelajari oleh peneliti masa depan) dalam memberikan penjelasan dan konseptualisasi yang memadai tentang bukti yang berkembang tentang kekebalan yang diperluas, kami berharap proposal kami akan merangsang diskusi dalam komunitas ilmiah, mempersempit kesenjangan antara berbagai bidang investigasi (seperti imunologi dan ekologi mikroba) dan membantu mengarahkan penelitian ke arah pendekatan yang baru, lebih terpadu, dan multidisiplin.
