ABSTRAK
Infark miokard (MI) merupakan keadaan darurat kardiovaskular yang kritis, yang menjadi penyebab utama kematian global. ATP, pola molekuler terkait kerusakan yang umum, disimpan dalam sel pada konsentrasi tinggi. Setelah cedera seluler, hipoksia, atau nekrosis, sejumlah besar ATP keluar ke ruang ekstraseluler, mengaktifkan reseptor P2X 7 , sehingga memulai beberapa kaskade pensinyalan. Studi in vivo menunjukkan peningkatan regulasi terkoordinasi dari P2X 7 dan protein terkait autofagi di zona perbatasan yang mengalami infark. Pengurutan transkriptom mengungkapkan ekspresi berlebih Nox4 dalam jaringan miokard pascainfark; lebih jauh lagi, pemberian antagonis reseptor P2X 7 A740003 secara efektif mengurangi kadar protein terkait autofagi dan ekspresi Nox4. Percobaan in vitro menunjukkan bahwa hipoksia menyebabkan peningkatan regulasi Nox4, p-PERK/PERK, ATF4, Beclin-1, dan ATG5 pada kardiomiosit, A740003 dapat menghambat ekspresi protein ini, sementara ekspresi berlebihan Nox4 menangkal efek ini. Secara kolektif, temuan kami menunjukkan bahwa ekspresi reseptor P2X 7 meningkat di zona perbatasan yang mengalami infark setelah MI dan menunjukkan perannya dalam autofagi berlebihan yang disebabkan oleh hipoksia pada kardiomiosit—setidaknya sebagian melalui jalur Nox4/PERK/ATF4, sehingga memperburuk cedera miokard setelah MI.
Ringkasan
- nfark miokard (MI) tetap menjadi krisis kesehatan global dengan strategi terapi terbatas yang menargetkan autofagi patologis.
- Studi ini mengidentifikasi sumbu P2X7/Nox4/PERK/ATF4 sebagai penggerak utama kelebihan beban autofagik kardiomiosit yang diinduksi hipoksia pasca-MI.
- Secara mekanistis, akumulasi ATP ekstraseluler mengaktifkan reseptor P2X7, meningkatkan produksi ROS yang bergantung pada Nox4 dan akhirnya memperkuat autophagy dan kerusakan miokard.
- Yang terpenting, penghambatan farmakologis P2X7 menormalkan kaskade maladaptif ini, sementara ekspresi berlebihan Nox4 membalikkan efek kardioprotektif, membangun hubungan kausal.
- Temuan-temuan ini tidak hanya menjelaskan hubungan ATP-P2X7-Nox4 yang sebelumnya tidak dikenali yang mengatur autofagi pasca-infark tetapi juga memposisikan antagonisme P2X7 sebagai strategi yang menjanjikan untuk mengurangi remodeling miokard terkait iskemia, menawarkan keuntungan terapeutik ganda dalam mengendalikan stres oksidatif dan menjaga homeostasis kardiomiosit.
